Durante décadas, a corrida mundial por um tratamento capaz de frear o avanço do Alzheimer seguiu praticamente a mesma direção. A maior parte dos estudos concentrou esforços em duas proteínas que se acumulam de forma anormal no cérebro de pacientes com a doença: a beta-amiloide e a tau.

Embora esses mecanismos tenham ampliado a compreensão sobre a enfermidade, a estratégia ainda não se traduziu em terapias capazes de alterar de forma significativa a evolução do quadro, levando pesquisadores a procurar novos caminhos.

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Foi justamente partindo dessa limitação que uma equipe brasileira desenvolveu uma tecnologia capaz de ampliar o universo de possíveis alvos terapêuticos. Com auxílio de inteligência artificial, pesquisadores da startup paulista BioDecision Analytics identificaram 129 moléculas que nunca haviam sido associadas ao Alzheimer e que poderão orientar o desenvolvimento de novos medicamentos.

A pesquisa também revelou alterações em mais de 4,2 mil genes e apontou dezenas de candidatos a biomarcadores que, no futuro, poderão contribuir para diagnósticos menos invasivos.

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De beta-amidaloide à tau
Segundo Rodrigo Pinheiro Araldi, fundador da startup, a comunidade científica conhece há anos o papel desempenhado pela beta-amiloide e pela tau no desenvolvimento da doença. No entanto, limitar as pesquisas a esses mecanismos tem produzido resultados aquém do esperado.

"A doença de Alzheimer é conhecida mundialmente por ser uma doença ocasionada pelo acúmulo de uma proteína que chamamos de beta-amiloide ou uma segunda proteína chamada tau."

Na avaliação do pesquisador, os insucessos registrados em estudos clínicos mostram que é necessário ampliar o campo de investigação.

"No entanto, nós ainda estamos muito limitados ao olhar apenas para beta-amiloide e a tau. E uma série de estudos clínicos têm, infelizmente, fracassado."

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Foi nesse processo que a equipe encontrou um conjunto inédito de moléculas potencialmente envolvidas na doença.

"O que esse estudo mostra para nós que nos surpreendeu de fato é a quantidade de moléculas que nós poderíamos abordar, incluindo um repertório de pelo menos 129 novas moléculas que foram identificadas, que até então nunca haviam sido reportadas."

Plataforma com IA
A descoberta foi possível graças à plataforma de Inteligência Artificial BDASeq®, desenvolvida com apoio do Programa Pesquisa Inovativa em Pequenas Empresas (PIPE), da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp). Em vez de produzir novas amostras biológicas, a ferramenta reúne e reprocessa dados públicos de sequenciamento genético produzidos por diferentes centros de pesquisa ao redor do mundo.

Rodrigo, no entanto, faz questão de desmistificar o papel da tecnologia. Segundo ele, a ferramenta não substitui a análise dos pesquisadores nem produz respostas automaticamente, mas acelera o processamento de uma quantidade de dados impossível de ser analisada manualmente.

"É, eu acho que é importante esclarecer que o que é a inteligência artificial nesse contexto, né? Ela na verdade não passa de um conjunto de métodos estatísticos, matemáticos e computacionais para resolver problemas complexos que nós não conseguimos."

Ele explica que cada sequenciamento genético gera um arquivo de aproximadamente 16 gigabytes, o que torna inviável uma análise convencional.

"O arquivo resultado resultante desse sequenciamento chega mais ou menos ali na hordem de 16 GB de informação pro indivíduo. Se nós abríssemos isso numa planilha de Excel, você teria uma planilha de 75.000 linhas por indivíduo."

Mesmo com o auxílio dos algoritmos, os resultados passam por etapas de conferência antes de integrarem o estudo.

"Por essa razão, todo esse processo ele passa para uma validação."

João Rafael Dias, diretor de Analytics, compara a inteligência artificial a uma ferramenta de orientação para os cientistas. Em vez de entregar respostas prontas, ela reduz um universo de milhares de genes a um conjunto mais restrito de candidatos que poderão ser investigados em profundidade.

"A estatística vem para falar assim: 'Olha, de tudo que eu enxergo, eu encontro diferenças nisso daqui'. Os algoritmos de inteligência artificial, eles vão nos fornecer uma bússola. Se o se seu algoritmo enxerga 100 [genes], você já consegue sentar olhar para uma planilha com mais atenção e investigar cada um com calma e entender o seu papel."

Essa triagem também foi submetida a testes estatísticos para verificar se os padrões identificados realmente diferenciavam pacientes com Alzheimer de indivíduos saudáveis. Benedito Faustinoni Neto, consultor de Estatísticas e responsável por essa etapa, afirmou que diferentes algoritmos foram empregados para reduzir vieses e confirmar a consistência dos resultados.

"A gente aplicou alguns algoritmos de simetria e de de comparação para garantir que o que a gente tava vendo fazia sentido, entendeu? E aí quando você gera uma visão bidimensional daquele resultado, claramente e ele tá apontando no ou no sentido do Alzheimer ou no sentido da do sadio."

Metodologia
Ao todo, foram analisadas 2.870 amostras de sangue e de tecidos cerebrais de pessoas saudáveis e de pacientes diagnosticados com Alzheimer. A dimensão da base de dados representa um dos principais diferenciais do estudo, já que pesquisas semelhantes costumam trabalhar com poucas dezenas de indivíduos.

Rodrigo explica que ampliar o número de amostras permitiu reduzir um dos maiores desafios enfrentados pelos pesquisadores: a enorme heterogeneidade genética entre os pacientes.

"[As bases de dados] disponíveis de sequenciamento foram reunidas para conduzir esse trabalho. Conclusão, nós não analisamos como é de pra fazer números limitados de pacientes. Geralmente são estudos com 20, 30 pacientes, alguns até com menos do que isso. Nós analisamos 2.700 amostras juntas. Nós concatenamos um volume muito grande de dados."

Segundo ele, esse ganho vai além da quantidade de informações disponíveis.

"E isso também é muito importante. Por quê? Falamos de uma doença que é heterogênea e nós, como seres humanos, somos geneticamente heterogêneos. Então, quando nós diluímos esta heterogeneidade ampliando o número amostral, nós conseguimos captar com muito mais clareza quem são esses alvos terapêuticos ou esses possíveis biomarcadores."

Um mapa mais detalhado
Além da quantidade de amostras, o estudo inovou ao abandonar uma prática comum em pesquisas sobre doenças neurodegenerativas: tratar o cérebro como uma estrutura única. Em vez disso, os pesquisadores dividiram a análise entre diferentes regiões do córtex cerebral, área mais afetada pelo Alzheimer, e depois integraram os resultados para identificar alterações comuns entre elas.

Rodrigo explica que essa estratégia aumenta as chances de encontrar moléculas capazes de exercer influência sobre diferentes regiões do cérebro ao mesmo tempo, tornando-se candidatas mais promissoras para futuros tratamentos.

"A doença de Alzheimer é uma doença que ela afeta basicamente uma estrutura do cérebro chamada córtex. No entanto, esse córtex ele é formado por diferentes regiões e isso tem a ver com a própria anatomia do cérebro."

Segundo ele, observar apenas uma dessas áreas pode restringir as conclusões da pesquisa.

"Quando nós analisamos amostras de uma única área do cérebro, nós estamos vendo aquilo que é diferencialmente expresso... mas nós estamos olhando para uma única área do cérebro."

A solução foi buscar moléculas que permanecessem alteradas simultaneamente em diferentes partes do córtex.

"Eu tenho que achar quais são aquelas moléculas que estão... expressas... em múltiplas áreas simultaneamente. Se eu construir um medicamento que é focado nessas moléculas... é aí que eu consigo ofertar uma terapia que de fato pode apresentar resultados benéficos ao paciente."

Outro diferencial foi a inclusão de amostras de sangue na análise. João Rafael afirma que essa decisão amplia as perspectivas para o desenvolvimento de exames laboratoriais capazes de auxiliar no diagnóstico da doença.

"Eu acho que um dos pontos importantes também da pesquisa foi ter coberto o várias áreas do cérebro e também olhar para o sangue. O sangue é muito importante porque o sangue é um tecido que nós podemos coletar facilmente.

Ele ressalta ainda que a pesquisa só alcançou esse nível de abrangência graças ao uso de bancos de dados compartilhados internacionalmente.

"Recorremos a dados públicos que são ricos, né, e tem consórcios do mundo todo. Então pegamos populações de diversos países que aí deixa o estudo... muito mais rico."

A integração entre cérebro e sangue permitiu identificar 74 genes candidatos a biomarcadores, alterações que aparecem nos dois tecidos e que, futuramente, poderão contribuir para exames capazes de detectar a doença de forma menos invasiva. Apesar do potencial, os pesquisadores ressaltam que ainda há um longo caminho entre a descoberta e sua aplicação clínica.

Rodrigo explica que alguns biomarcadores já vêm sendo investigados internacionalmente, mas ainda enfrentam obstáculos para serem incorporados à rotina dos serviços de saúde.

"Hoje nós já temos alguns marcadores que já são investigados para essa finalidade, só que aí esses marcadores enfrentam uma série de problemas, principalmente a falta de uma harmonização entre laboratórios."

Segundo ele, o estudo oferece um conjunto inédito de candidatos que agora deverão passar por uma nova etapa de investigação.

"O que nós trouxemos aqui é um painel de possíveis biomarcadores e o quão próximo esses marcadores estão de serem empregados. O próximo passo nós precisamos fazer é a validação experimental."

Próximos passos
Os pesquisadores pretendem utilizar a plataforma para responder a novas perguntas sobre a evolução do Alzheimer. A ideia é compreender como as alterações genéticas se modificam ao longo do tempo e como esse conhecimento pode orientar o desenvolvimento de futuras terapias.

"Nós temos planos de usar o que nós conhecemos de ferramentas avançadas para tentar investigar como os pacientes evoluem no tempo."

João destacou que essa nova etapa continuará baseada na reanálise de bases públicas de dados produzidas por grupos de pesquisa de diferentes países.

"Existem dados públicos para isso. Então, o que nós estamos fazendo? Estamos reanalisando com inteligência dados que estão públicos para quem quiser utilizar."

Na avaliação dele, a cooperação internacional é indispensável para acelerar descobertas em doenças neurodegenerativas.

"O avanço só acontece através da cooperação, né? Principalmente quando a gente tá falando de dados de coleta tão complicada... quanto doenças degenerativas."

Embora os resultados sejam considerados promissores, Rodrigo ressalta que a principal limitação da pesquisa é transformar essas descobertas em medicamentos disponíveis para a população.

"A principal limitação é transformar esse resultado em algo prático de fato o interesse da indústria farmacêutica."

A plataforma já demonstrou resultados em pesquisas sobre a doença de Huntington e, agora, os pesquisadores esperam que o mapa genético do Alzheimer desperte o interesse da indústria farmacêutica para acelerar o desenvolvimento de novas terapias. A expectativa também é ampliar o acesso à tecnologia: a partir de agosto de 2026, a ferramenta deverá ser disponibilizada em nuvem para que outros laboratórios e centros de pesquisa possam utilizá-la.

Para Rodrigo, o trabalho também representa um exemplo da capacidade da ciência brasileira de produzir conhecimento competitivo em nível internacional.

"O Brasil ele é um país que nós temos uma ciência de ponta... e tecnologias como essa, mais uma vez, mostram como nós podemos fazer a diferença. Nós não precisamos tudo recorrer a fora do nosso país para buscar uma tecnologia nova."

Segundo ele, o país seria "ideal" para conduzir estudos clínicos, uma vez que possui uma população heterogênea.

"O Brasil é o cenário ideal para conduzir a pesquisa clínica... com uma heterogidade populacional que é fantástica."